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《Nature》:乳腺癌细胞在癌症转移过程中以相互粘附的方式在体内扩散

《Nature》:乳腺癌细胞在癌症转移过程中以相互粘附的方式在体内扩散

《Nature》:乳腺癌细胞在癌症转移过程中以相互粘附的方式在体内扩散(CREDIT:Brittany C. Bennett 2019)

(神秘的地球uux.cn报道)据EurekAlert!:约翰∙霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员发现,细胞粘附蛋白E-钙粘蛋白可使乳腺癌细胞在体内移动时存活下来,并形成新的肿瘤,这一过程称为转移。他们的结论源于实验室实验以及小鼠模型,解释了最常见的乳腺癌类型,即浸润性导管癌中的转移机制。这种称为E-钙粘蛋白的蛋白质似乎限制了癌细胞内的分子应力,使它们能够足以存活至形成新的肿瘤。这一发现发表在9月4日的Nature(自然)杂志上,可能会为预防乳腺癌在患者中复发带来新的方法。

研究人员之前认为,癌细胞必须失去E-钙粘蛋白才能转移。细胞生物学教授、约翰∙霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合总监、研究负责人Andrew Ewald博士说,这很难解释为何患者的乳腺肿瘤通常仍会继续表达E-钙粘蛋白。我们的研究旨在测试这种蛋白在最常见的乳腺癌亚型,即浸润性导管癌转移过程中的作用。

他说,绝大多数乳腺癌和其他癌症所致死亡都是由转移引起的,因此,预防转移是癌症研究的关键目标。

从科学角度而言,转移分为许多不同的阶段,包括癌细胞侵入健康的乳腺组织、逃逸原发肿瘤、进入血管并在其中存活、进入新的器官,然后在肺部等远处器官中生存并播种新肿瘤。

癌细胞会在转移早期从原发肿瘤中脱离,已有大量研究重点探讨了癌细胞如何通过E-钙粘蛋白这一蛋白质在分子层级相互粘附。在一些癌症中,例如在称为浸润性小叶癌(ILC)的乳腺癌类型中,清除E-钙粘蛋白的基因突变似乎是发生转移的关键因素。

然而,在一些其他类型的癌症中,例如在浸润性导管癌(IDC,最常见的乳腺癌类型,占所有乳腺癌诊断的80%以上)中,这种蛋白质得以保留甚至过度表达,这是科学家们无法解释的矛盾之处。

为研究这一矛盾,Ewald和他的同事们测试了E-钙粘蛋白在浸润性导管癌的三种实验性模型中的作用,这些模型代表了人类乳腺癌的常见亚型:管腔型乳腺癌、基底细胞样乳腺癌和三阴性乳腺癌。这些不同的亚型具有不同的基因表达模式和不同的平均患者预后。

他们首先测试了E-钙粘蛋白在癌症入侵期间的作用。在所有三种模型中,E-钙粘蛋白基因的缺失显著提高了癌细胞入侵健康组织的能力。例如,在小鼠模型中,产生E-钙粘蛋白的肿瘤入侵了其肿瘤边缘的6%,而不产生E-钙粘蛋白的肿瘤则入侵了其边缘的82%。

然而,在实验室实验和动物模型中,E-钙粘蛋白缺失妨碍了所有三种乳腺癌模型中的所有其他生物学转移阶段。无E-钙粘蛋白的细胞在迁移时会丢失,并且在脱离原发肿瘤后的每一步中都会发生大量死亡。Ewald称,极少数成功迁移并存活下来的细胞并没有在新器官中增殖,并且极少会形成新的肿瘤。

他说:好消息是,我们的研究表明,即使在理想的实验室环境中,转移过程的效率也似乎非常低。研究表明,大约99%脱离原发肿瘤的细胞会死亡并且从未形成新的肿瘤。

研究结果表明,乳腺癌细胞需要粘附连接才能存活并最终扩散和导致患者死亡。我们未来的研究着眼于探索如何靶向与E-钙粘蛋白相关的存活信号,防止发生转移,从而挽救患者的生命。Ewald说。




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